salto de exones se adelanta en el campo de la distrofia muscular de duchenne
BSIP / Foto investigadores, Inc.
Intramuscular en el distrofia:Medicamentos de los niveles de distrofina aumento del tejido muscular Duchenne afectada.
Para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la forma más común de un grupo de enfermedades atrofia muscular-, sustancialmente eficaces tratamientos, nunca importa un esquivo cura-han sido durante mucho tiempo.Pero lo que finalmente puede estar cambiando: Las terapias a medida para corregir las mutaciones en el gen de la distrofina codificación que causan la enfermedad están entrando en la fase final del desarrollo.
"Por fin ahora tenemos un puñado de medicamentos destinados a la reparación o sustitución del defecto genético primario", dice Carrie Miceli, co-director del Centro para la distrofia muscular de Duchenne en la Universidad de California-Los Angeles. "Es fenomenal que los primeros ensayos [de estos nuevos fármacos] muestran incluso una cierta mejora."
El recesivo ligado al cromosoma X enfermedad ocurre en aproximadamente 1 de cada 3.600 nacimientos de varones.Los niños pierden la capacidad de caminar en torno a los 12 años y se ven afectadas por problemas respiratorios en la adolescencia, la mayoría muere por sus mediados de los años 20. Los corticosteroides, la terapia estándar actual, puede prolongar la habilidad de caminar por un par de años, pero tienen efectos secundarios graves, como la hipertensión arterial y aumento de peso. Ahora, un puñado de nuevos modificadores de la enfermedad, los tratamientos están en la fase 2 y 3 ensayos.
En julio, Terapéutica Sarepta de Cambridge, Massachusetts agitada emoción con el anuncio de los resultados de un ensayo de fase 2 de su eteplirsen fármaco de omisión de exón.En la DMD, cuando exones ciertas mutado o suprimido, el ARN se ha estancado por culpa, lo que resulta en la proteína distrofina funcional. Los oligonucleótidos antisentido se unen al ARN y omitir un exón junto a un defectuoso, corrigiendo así el marco de lectura y que permite la producción de un menor, pero todavía funcional, la proteína distrofina. Eteplirsen, que utiliza un oligonucleótido antisentido llamado fosforodiamidato morfolino, dirige el exón 51 y podría beneficiar a alrededor del 13% de la población total con DMD.
En un estudio de 12 niños, con edades entre 7 a 13, el beneficio clínico se midió la distancia que caminó en seis minutos. La base de referencia para todos los niños fue de alrededor de 400 metros. Después de poco más de ocho meses, los cuatro niños que habían recibido la dosis más alta de eteplirsen por vía intravenosa una vez por semana durante todo el estudio caminaron unos 9 metros menos de media en el periodo de tiempo de seis minutos. En comparación, los cuatro participantes que tomaron placebo durante 24 semanas, seguidas de 12 semanas de eteplirsen mostraron una disminución promedio de 78 metros de una línea de base.
"Esto es realmente un primer paso, pero produjo un resultado que realmente no hemos visto con cualquier otro tratamiento," dice Jerry Mendell, director de los Centros de Terapia Génica y la distrofia muscular en el Hospital Nacional Infantil de Columbus, Ohio, y investigador principal del estudio. "Logramos eficacia sin ninguna adversidad, no un solo efecto secundario, que es bastante increíble para el desarrollo de fármacos".
En octubre de Sarepta, que recientemente cambió su nombre de AVI BioPharma, planea publicar los resultados de un estudio de extensión de tres meses. Se revelará si la exposición más prolongada a la expresión de genes de drogas y mejorar la capacidad de los pacientes para caminar. La idea es que la expresión de la proteína más, la mejora más para el paciente.
Sarepta tiene competencia, sin embargo. Por ejemplo, un estudio abierto-12-persona estudio con otro exón-51-saltando droga conocida como drisapersen, que está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline de Gran Bretaña en colaboración con el Prosensa empresa holandesa, en realidad mostraron una mejora promedio pequeña pero estadísticamente significativa en la seis minutos de prueba de la marcha en comparación con el valor inicial ( N. Engl J Med.. 364 , 1513 - 1522 , 2011 ). Los resultados de un ensayo de fase 3 en marcha el año pasado se espera en 2014.
UNA DOSIS DE REALIDAD
Uno de los mayores desafíos para avanzar es la dosificación, dice Mendell. "¿Cuánto se puede entregar, ¿cuánto puede entrar en el núcleo de superar la biología normal del gen defectuoso, y que produce un resultado clínicamente significativo?"
Lo ideal sería que los fármacos de omisión de exón del futuro se convertiría pacientes con DMD en pacientes con una forma excepcionalmente benigno de la enfermedad llamada distrofia muscular de Becker omitiendo los exones 44 a 55. Ese enfoque podría tratar a más de la mitad de los niños con DMD, dijo Miceli, "pero ahora mismo saltando muchos exones que no es práctico." Prosensa Sarepta y ambos están en las primeras etapas de desarrollo más drogas que tienen como objetivo salta forsingle en esta región.
Mientras que los investigadores frente a esos obstáculos, otra compañía está tomando un diferente enfoque molecular. Drogas PTC Therapeutics, el ataluren, obliga a la lectura completa de traducción de las mutaciones sin sentido en el ARN mensajero, que constituyen aproximadamente el 13% de todos los casos de DMD-y permite la producción de la proteína distrofina funcional. La compañía con un obstáculo importante en 2010, cuando sus resultados de los ensayos de fase 2 inesperadamente mostraron que una dosis baja, pero no una dosis alta, fue eficaz, medida por la prueba de caminata de seis minutos.
Para obtener más información sobre la seguridad del fármaco y la tolerabilidad, la sede en Nueva Jersey compañía ha puesto en marcha estudios de etiqueta abierta multinacionales, inscribiendo participantes de la fase 2 del estudio y la administración de la dosis más baja. (La droga también se está probando en un ensayo en Fase 3 de las personas con una forma de fibrosis quística, ver .. Nat. Med. 17 , 396 - 397 , 2011 ). Actualmente, PTC está en conversaciones con las agencias reguladoras en los EE.UU. y Europa para encontrar el camino a seguir por el medicamento en niños con DMD, según el presidente de la compañía, Cláudia Hirawat.
"Es una buena idea, sino que promete, pero si se pueden lograr resultados clínicamente significativos es realmente el tema que nos ocupa", dice Mendell.
La omisión de exón dos drogas y ataluren están más lejos a lo largo de la tubería, pero otros agentes nuevos se encuentran en las fases preclínicas o etapas 1. Mendell, por ejemplo, se está preparando un estudio clínico de terapia génica para reemplazar el gen completo. GlaxoSmithKline y St. Louis Aldrich Sigma-se encuentran entre las empresas que desarrollan fármacos que promueven aumento de la utrofina, una proteína del citoesqueleto que mostró promesa como un sustituto de la distrofina en estudios con animales. Otros enfoques incluyen inhibidores mysostatin, que podrían aumentar la fuerza muscular y medicamentos que previenen la fibrosis.
"Tomando diferentes enfoques y tratar diferentes subgrupos es algo bueno", dice Mendell. "Puede ser que los fármacos múltiples y un número de enfoques son necesarios para esta enfermedad muy devastadora".
Droga del salto de exon se adelanta en el campo de la distrofia muscular
BSIP / Foto investigadores, Inc.
Intramuscular en el distrofia:Medicamentos de los niveles de distrofina aumento del tejido muscular Duchenne afectada.
Para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la forma más común de un grupo de enfermedades atrofia muscular-, sustancialmente eficaces tratamientos, nunca importa un esquivo cura-han sido durante mucho tiempo.Pero lo que finalmente puede estar cambiando: Las terapias a medida para corregir las mutaciones en el gen de la distrofina codificación que causan la enfermedad están entrando en la fase final del desarrollo.
"Por fin ahora tenemos un puñado de medicamentos destinados a la reparación o sustitución del defecto genético primario", dice Carrie Miceli, co-director del Centro para la distrofia muscular de Duchenne en la Universidad de California-Los Angeles. "Es fenomenal que los primeros ensayos [de estos nuevos fármacos] muestran incluso una cierta mejora."
El recesivo ligado al cromosoma X enfermedad ocurre en aproximadamente 1 de cada 3.600 nacimientos de varones.Los niños pierden la capacidad de caminar en torno a los 12 años y se ven afectadas por problemas respiratorios en la adolescencia, la mayoría muere por sus mediados de los años 20. Los corticosteroides, la terapia estándar actual, puede prolongar la habilidad de caminar por un par de años, pero tienen efectos secundarios graves, como la hipertensión arterial y aumento de peso. Ahora, un puñado de nuevos modificadores de la enfermedad, los tratamientos están en la fase 2 y 3 ensayos.
En julio, Terapéutica Sarepta de Cambridge, Massachusetts agitada emoción con el anuncio de los resultados de un ensayo de fase 2 de su eteplirsen fármaco de omisión de exón.En la DMD, cuando exones ciertas mutado o suprimido, el ARN se ha estancado por culpa, lo que resulta en la proteína distrofina funcional. Los oligonucleótidos antisentido se unen al ARN y omitir un exón junto a un defectuoso, corrigiendo así el marco de lectura y que permite la producción de un menor, pero todavía funcional, la proteína distrofina. Eteplirsen, que utiliza un oligonucleótido antisentido llamado fosforodiamidato morfolino, dirige el exón 51 y podría beneficiar a alrededor del 13% de la población total con DMD.
En un estudio de 12 niños, con edades entre 7 a 13, el beneficio clínico se midió la distancia que caminó en seis minutos. La base de referencia para todos los niños fue de alrededor de 400 metros. Después de poco más de ocho meses, los cuatro niños que habían recibido la dosis más alta de eteplirsen por vía intravenosa una vez por semana durante todo el estudio caminaron unos 9 metros menos de media en el periodo de tiempo de seis minutos. En comparación, los cuatro participantes que tomaron placebo durante 24 semanas, seguidas de 12 semanas de eteplirsen mostraron una disminución promedio de 78 metros de una línea de base.
"Esto es realmente un primer paso, pero produjo un resultado que realmente no hemos visto con cualquier otro tratamiento," dice Jerry Mendell, director de los Centros de Terapia Génica y la distrofia muscular en el Hospital Nacional Infantil de Columbus, Ohio, y investigador principal del estudio. "Logramos eficacia sin ninguna adversidad, no un solo efecto secundario, que es bastante increíble para el desarrollo de fármacos".
En octubre de Sarepta, que recientemente cambió su nombre de AVI BioPharma, planea publicar los resultados de un estudio de extensión de tres meses. Se revelará si la exposición más prolongada a la expresión de genes de drogas y mejorar la capacidad de los pacientes para caminar. La idea es que la expresión de la proteína más, la mejora más para el paciente.
Sarepta tiene competencia, sin embargo. Por ejemplo, un estudio abierto-12-persona estudio con otro exón-51-saltando droga conocida como drisapersen, que está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline de Gran Bretaña en colaboración con el Prosensa empresa holandesa, en realidad mostraron una mejora promedio pequeña pero estadísticamente significativa en la seis minutos de prueba de la marcha en comparación con el valor inicial ( N. Engl J Med.. 364 , 1513 - 1522 , 2011 ). Los resultados de un ensayo de fase 3 en marcha el año pasado se espera en 2014.
Una dosis de realidad
Uno de los mayores desafíos para avanzar es la dosificación, dice Mendell. "¿Cuánto se puede entregar, ¿cuánto puede entrar en el núcleo de superar la biología normal del gen defectuoso, y que produce un resultado clínicamente significativo?"
Lo ideal sería que los fármacos de omisión de exón del futuro se convertiría pacientes con DMD en pacientes con una forma excepcionalmente benigno de la enfermedad llamada distrofia muscular de Becker omitiendo los exones 44 a 55. Ese enfoque podría tratar a más de la mitad de los niños con DMD, dijo Miceli, "pero ahora mismo saltando muchos exones que no es práctico." Prosensa Sarepta y ambos están en las primeras etapas de desarrollo más drogas que tienen como objetivo salta forsingle en esta región.
Mientras que los investigadores frente a esos obstáculos, otra compañía está tomando un diferente enfoque molecular. Drogas PTC Therapeutics, el ataluren, obliga a la lectura completa de traducción de las mutaciones sin sentido en el ARN mensajero, que constituyen aproximadamente el 13% de todos los casos de DMD-y permite la producción de la proteína distrofina funcional. La compañía con un obstáculo importante en 2010, cuando sus resultados de los ensayos de fase 2 inesperadamente mostraron que una dosis baja, pero no una dosis alta, fue eficaz, medida por la prueba de caminata de seis minutos.
Para obtener más información sobre la seguridad del fármaco y la tolerabilidad, la sede en Nueva Jersey compañía ha puesto en marcha estudios de etiqueta abierta multinacionales, inscribiendo participantes de la fase 2 del estudio y la administración de la dosis más baja. (La droga también se está probando en un ensayo en Fase 3 de las personas con una forma de fibrosis quística, ver .. Nat. Med. 17 , 396 - 397 , 2011 ). Actualmente, PTC está en conversaciones con las agencias reguladoras en los EE.UU. y Europa para encontrar el camino a seguir por el medicamento en niños con DMD, según el presidente de la compañía, Cláudia Hirawat.
"Es una buena idea, sino que promete, pero si se pueden lograr resultados clínicamente significativos es realmente el tema que nos ocupa", dice Mendell.
La omisión de exón dos drogas y ataluren están más lejos a lo largo de la tubería, pero otros agentes nuevos se encuentran en las fases preclínicas o etapas 1. Mendell, por ejemplo, se está preparando un estudio clínico de terapia génica para reemplazar el gen completo. GlaxoSmithKline y St. Louis Aldrich Sigma-se encuentran entre las empresas que desarrollan fármacos que promueven aumento de la utrofina, una proteína del citoesqueleto que mostró promesa como un sustituto de la distrofina en estudios con animales. Otros enfoques incluyen inhibidores mysostatin, que podrían aumentar la fuerza muscular y medicamentos que previenen la fibrosis.
"Tomando diferentes enfoques y tratar diferentes subgrupos es algo bueno", dice Mendell. "Puede ser que los fármacos múltiples y un número de enfoques son necesarios para esta enfermedad muy devastadora".
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